Forschungszentrum Jülich - Verlag
Zentralbibliothek - Internet

Navigation und Service


JUEL-4044
Blum, Till
Development of no-carrier-added radioselenation methods for the preparation of radiopharmaceuticals
128 S., 2003

Selen-73 (Halbwertzeit : 7 .1 h, Positronenemission : 65 %) ist ein vielversprechendes Radionuklid für die Anwendung in der Positronen-Emissions-Tomographie, das als Substitut für Schwefel in physiologisch relevanten Thioverbindungen fungieren kann . Außerdem ermöglicht seine Halbwertzeit die Untersuchung relativ langsamer Pharmakokinetiken entsprechend selenierter Radiotracer . Etablierte Markierungstechniken mit Radioselen besitzen jedoch den Nachteil, dass aufgrund des unvermeidlichen (nat)Se- Trägerzusatzes Tracer mit nur geringer spezifischer Aktivität hergestellt werden können . Im Hinblick auf die mögliche Toxizität von Selenverbindungen wurden im Rahmen dieser Arbeit zwei neue Radiosynthesen im trägerarmen (n.c.a .) Bereich etabliert . Hierbei wurde das Isotop Selen-75 (Halbwertzeit: 120 .4 d) für die Entwicklung und Optimierung eingesetzt.

Das erste Radiosynthesekonzept basierte auf der Reaktion von elementarem n.c.a. Se-75 mit einem Isonitril und einem Amin in homogener oder an fester Phase . Die resultierenden Radioselenoharnstoffe wurden mittels Alkyltriflaten zu entsprechenden Se-75-markierten Selenoniumsalzen umgesetzt . Nach deren Aufreinigung, basischer Hydrolyse und anschließendem zweiten Alkylierungsschritt erhielt man verschiedene asymmetrische, Se-75-markierte n.c.a. Dialkylselenoether in radiochemischen Ausbeuten von 13 bis 56 % (bezogen auf elementares Se-75) abhängig von den Alkylsubstituenten . Die Reaktionsführung an fester Phase bietet die Vorteile einer erheblich geringeren Gesamtsynthesedauer (35 min im Vergleich zu 130 min in homogener Phase) und einer einfacheren Aufreinigung der Se-75-markierten Zwischenprodukte und bietet sich daher für automatisierte Synthesen an. Mit Hilfe der optimierten Reaktionsbedingungen ließen sich Se-73-markierte Modellverbindungen wie Benzylmethylselenoether und 1-Phenyl-1-(propylseleno)ethan synthetisieren .

Die zweite Markierungstechnik basierte auf der Reaktion von elementarem n.c.a. Se-75 mit Natriumcyanid zu Natriumradioselenocyanat, das in situ mit Alkylbromiden zu Se-75-markierten Alkylselenocyanaten umgesetzt wurde. Nach Aufreinigung mittels Festphasenfixierung wurden die Alkylradioselenocyanate mit organischen Lithium- oder Grignard-Verbindungen zu asymmetrischen, Se-75-markierten Selenoethern umgesetzt, die man abhängig von den Substituenten in radiochemischen Ausbeuten von 9 bis 55 % (bezogen auf elementares Se-75) erhielt . Diese Radiosynthese bietet den Vorteil, dass sowohl aliphatische als auch aromatische Se-73,75-markierte Verbindungen mittels entsprechender Alkyl- oder Aryl-Lithium- bzw. Grignard-Verbindungen synthetisiert werden können.

Durch diese neuen trägerarmen Radioselenierungstechniken wurde im Rahmen dieser Arbeit die Klasse der zugänglichen Se-73,75-markierten Verbindungen erheblich erweitert . Insbesondere wurde erstmals eine Methode zur Synthese von n.c.a. Arylradioselenoethern entwickelt. Zur Identifizierung der Reaktionsprodukte mittels Radioanalytik wurden im Rahmen dieser Arbeit entsprechende RadioHPLCund RadioTLC-Methoden entwickelt . Mehrere nicht-radioaktive Selenverbindungen wurden erstmalig synthetisiert.

Neben verschiedenen einfacheren asymmetrischen Selenoethern gelang zudem die Synthese des Se-75-markierten Aminosäurederivates L-Homocysteinselenolacton und des Se-75-markierten Adenosin A(1)-Rezeptorliganden 5'-(Methylseleno)-N(6)-cyclopentyladenosin . Diese zwei komplexeren, physiologisch relevanten Moleküle konnten mittels der Selenoharnstoff-Methode in radiochemischen Gesamtausbeuten von 20 bis 30 % (bezogen auf elementares Se-75) synthetisiert werden.

The radioisotope selenium-73 (half-life : 7 .1 h, positron-branching : 65 %) is an interesting label for application in positron emission tomography, serving as a possible substitute of sulfur in thio compounds of interest. Furtheron, the half-life of selenium-73 offers the possibility to study relatively slow pharmacokinetics of selenated radiotracers . Previous methods for labelling with radioselenium suffered from the drawback of an indispensable addition of (nat)Se-carrier, resulting in tracers of low specific activity . In consideration of the possible toxicity of selenium compounds, two new radiosynthetic pathways were developed in this work for the preparation of Se-73-labelled compounds at the no-carrier-added (n.c.a.) level . Selenium-75 (half-life : 120 .4 d) was used for the development and optimization of these radiosyntheses.

The first method developed started with a homogenous or polymer-supported reaction of elemental n.c.a. Se-75 with an isocyanide and subsequently an amine . Radioselenoureas formed were alkylated via alkyl triflates to yield the corresponding Se-75-labelled selenouronium salts, which were purified afterwards. Hydrolysis under basic conditions and a subsequent second alkylation yielded various asymmetric n.c.a. Se-75-labelled dialkyl selenoethers with a radiochemical yield of 13 to 56 % (related to elemental Se-75) depending an the substituents . The use of the polymer-supported pathway provides the advantages of a shorter reaction time (35 min in comparison to 130 min in homogenous phase) and a more convenient separation of Se-75-labelled intermediates, thus appearing very attractive for automation . Subsequently, Se-73-labelled model compounds such as benzylmethylselenide and 1-phenyl-1-(propylseleno) ethane were synthesized using the optimized reaction conditions .

The second labelling method was based an the initial reaction of elemental n.c.a. Se-75 with sodium cyanide, yielding sodium radioselenocyanate . Treatment of this intermediate in situ with alkyl bromides resulted in Se-75-labelled alkyl selenocyanates . After separation via reversed phase cartridges, the alkyl radioselenocyanates reacted with organic lithium or Grignard compounds to asymmetric Se-75-labelled selenoethers with a radiochemical yield of 9 to 55 % (related to elemental Se-75) depending an the substituents . This pathway offers the advantage to generate both aliphatic and aromatic radioseleno compounds by using appropriate alkyl or aryl lithium or Grignard compounds .

The new approaches to n.c.a. labelling with radioselenium developed in this work extensively enlarge the availability of Se-73,75-labelled compounds . In particular, a method is described for the first time to prepare n.c.a. aryl radioselenoethers . For proof of identity via radioanalysis appropriate radio high performance liquid chromatography and radio thin layer chromatography methods were developed . Several non-radioactive seleno compounds, which served as reference substances, were prepared for the first time.

Besides various simple asymmetric selenoethers, two more complex, physiologically relevant molecules, i .e. the c.a. Se-75-labelled amino acid derivative L-homocysteine selenolactone and the n .c.a . Se-75-labelled adenosine A(1) receptor ligand 5'-(methylseleno)-N(6)-cyclopentyladenosine, were synthesized using preferentially the selenourea method with total radiochemical yields of 20 - 30 % (related to elemental Se-75) .

[Online-Zugriff]

Neuerscheinungen

Schriften des Forschungszentrums Jülich


Servicemenü

Homepage